CRISPR/Cas9首次编辑成人血液干细胞，基因治疗成本战的应对之策丨医麦猛爆料
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2019年8月2日/医麦客 eMedClub/--2019年7月31日，弗雷德哈钦森（Fred Hutch）癌症研究中心的研究人员在 Science 子刊 Science Translational Medicine 杂志发表了题为：Therapeutically relevant engraftment of a CRISPR-Cas9–edited HSC-enriched population with HbF reactivation in nonhuman primates 的研究论文。
该研究使用CRISPR/Cas9基因编辑技术首次专门编辑了成人血液干细胞的一个特殊细胞群的基因，删除了一段通常会关闭胎儿血红蛋白表达的DNA序列，使红细胞持续产生高水平的胎儿血红蛋白，逆转了几种血液疾病(包括镰状细胞病和β-地中海贫血)的临床症状。
镰状细胞病（SCD）和β-地中海贫血是非常常见的单基因疾病，主要是由于β-珠蛋白基因突变导致血红蛋白形成的遗传缺陷，都属于β-血红蛋白病，严重危害人类健康。目前，β-血红蛋白病的唯一治疗方法是同种异体干细胞移植，但这种疗法具有明显的并发症风险，而且还受到供体可获得性的限制。一些研究表明，通过重新激活一种血红蛋白，可以逆转这些症状。这种血红蛋白在胎儿发育过程中起作用，但在一岁时就被关闭了。
因此，在这项临床前研究中，使用CRISPR/Cas9基因编辑技术在长寿命血液干细胞中进行编辑，去除了一条通常会关闭胎儿血红蛋白的遗传密码，使得红细胞不断地产生胎儿血红蛋白。此论文通讯作者Hans-Peter Kiem博士的团队在2017年确定了这些血液干细胞只负责整个血液和免疫系统的再生，并且将这组被挑选出来的细胞区分为CD90细胞，CD90细胞是以一种蛋白质标记物命名的，这种标记物将它们与其他血液干细胞(另一种蛋白质标记物CD34所知)区分开来的。
结果显示，在注入之前，78%的目标干细胞在培养皿中被编辑。在移植后，移植的细胞在一年后仍有30%的血细胞出现编辑，这导致20%的红细胞表达胎儿血红蛋白。“这一水平将接近足以逆转镰状细胞疾病症状的水平。”Kiem博士表示，“这种方法不仅能够有效地编辑细胞，还展示了它们在高水平上的高效移植，这给了我们很大的希望，我们可以把它转化为一种有效的治疗人类的方法。”
一直以来，采用基因疗法的一个主要障碍就是成本高。今年6月，蓝鸟生物（Bluebird bio）宣布了其用于治疗罕见血液疾病β-地中海贫血的基因疗法Zynteglo在欧洲的定价为157.5万欧元(合177万美元)，仅次于诺华公司用于治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的基因疗法Zolgensma的212.5万美元。虽然他们都提供了分期付款等计划，但其高昂的价格依然让许多患者望而却步。
而Fred Hutch团队开发的方法可以解决这个问题，因为这类干细胞可以提供长期的转基因血细胞生产，可能提供对疾病的终生治疗，并且它们仅占所有血液干细胞的5％，因此使用基因编辑机器对其进行定位将需要更少的供应并且可能成本更低。这些发现有助于促进基于造血干细胞和祖细胞的血红蛋白病和其他遗传疾病基因编辑方法的临床转化。
目前，通过体外基因修饰促进胚胎血红蛋白在干细胞中的生成，是几家公司积极追求的一项治疗血液疾病的策略。
CRISPR Therapeutics和合作伙伴VertexPharmaceuticals于2018年4月向美国FDA提交了其基因疗法CTX001用于镰状细胞病（SCD）的临床试验申请（IND）。这是一种针对患有严重血红蛋白病患者使用CRISPR基因编辑的自体造血干细胞疗法，拟开发用于β-地中海贫血和SCD的患者。但在5月，FDA暂停了CXT-001的IND。 随后在10月，FDA又接受了CXT-001用于治疗镰状细胞病（SCD）的IND，并于2018年底前在美国的SCD患者中开展了CTX001的1/2期临床研究。
Aruvant Sciences公司开发的RVT-1801是一种治疗镰状细胞贫血症（SCD）和β-地中海贫血的基因疗法。它使用慢病毒载体将表达胎儿血红蛋白的基因导入SCD患者的造血干细胞中。最近报道了其正在进行的1/2阶段试验的初步积极数据。
“由于CRISPR技术仍处于早期开发阶段，证明我们的方法是安全的非常重要。我们在编辑过的细胞中没有发现有害的靶外突变，我们目前正在进行长期的跟踪研究，以证实没有任何不希望看到的影响。”第一作者Olivier Humbert博士说。
通过两位科学家的话语我们深深体会到，每一次的突破都将带来希望，而每一项疗法的诞生都是任重道远的，我们对基因疗法的未来充满期许。
参考来源：
https://www.fiercebiotech.com/research/reversing-sickle-cell-disease-crispr-edited-stem-cells
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